Gangguan Siklus Sel dan Mutasi Gen pada Kanker Payudara

Secara global dan nasional, terdapat peningkatan bermakna jumlah kasus kanker payudara. Mekanisme patofi siologi sentral molekuler kanker payudara yaitu gangguan siklus sel dan mutasi gen. Gangguan siklus sel terjadi melalui perubahan mendasar molekul protein, seperti cyclin dependent kinase(CDK) dan pada produk tumor supressor gene, seperti BRCA1 dan BRCA2. Perubahan-perubahan ini disebabkan oleh mutasi gen yang bertanggungjawab mengkode molekul protein Beberapa jenis mutasi BRCA1 dan BRCA2 berpengaruh pada manifestasi klinis dan tingkat keparahan kanker payudara. Mutasi beberapa jenis SNP (single nucleotide polymorphism) pada gen BRCA1 dan BRCA2 meningkatkan peluang mutasi yang meningkatkan risiko kanker payudara. Dokter keluarga perlu memiliki pengetahuan yang cukup mengenai kanker payudara agar dapat memberikan layanan kesehatan yang baik. Fakta bahwa perubahan genetik berisiko rendah terhadap terjadinya kanker payudara menunjukkan perlunya modifi kasi non-genetik sebagai upaya pencegahan pada wanita sehat.

GANGGUAN SIKLUS SEL PADA KANKER PAYUDARA

Siklus sel normal pada manusiaProliferasi sel normal berlangsung melalui suatu siklus sel yang terdiri dari 4 fase yang ditentukan oleh waktu sintesis DNA, yaitu fase G1, fase S, fase G2 dan fase M. Setelah mitosis, sel memasuki fase G1, yaitu fase sel sangat aktif tetapi tidak mensintesis DNA, atau memasuki fase G0 untuk istirahat. Pada fase G0/G1 kandungan DNA sel adalah diploid (2N). Siklus sel kemudian berlanjut ke fase S saat terjadi sintesis DNA dan kandungan DNA berubah menjadi 4N. Fase selanjutnya adalah fase G2 sebelum memasuki fase M di mana sel membelah diri menjadi 2 sel diploid. Waktu yang diperlukan untuk satu siklus bergantung pada jenis sel dan perbedaan waktu itu terutama di fase G1, bila perlu siklus sel berhenti pada fase ini (G1 arrest) atau pada interfase G1/S. 

Kelainan siklus sel pada kanker Payudara

Pada genom manusia, terdapat sekitar 300 gen yang ditemukan mengalami mutasi pada kanker, yang membuat instabilitas genomik dan instabilitas kromosom; perubahan ini berkontribusi pada deregulasi kinase siklus sel, berdampak pada proliferasi sel kanker yang tidak terkendali.Telah diketahui pada tahun 2001 bahwa diperlukan kelainan cyclinD1 untuk terjadinya kanker payudara

CyclinD1 memudahkan proliferasi sel kanker payudara. Kerja cyclinD1 secara spesifik adalah menonaktifkan protein retinoblastoma (Rb protein) yang fungsinya mencegah pembelahan sel. Lebih lanjut, kehadiran cyclin D1 berkorelasi dengan buruknya prognosis kanker payudara.Keberadaan cyclin D1a atau cyclin D1b dideteksi dengan pemeriksaan imunohistokimia

BRCA1 dan BRCA2 serta peranannya pada DNA repair sel normal dan kanker

BRCA1 dan BRCA2 merupakan tumor supressor gene, mutasi familial padanya terjadi pada sekitar 5% kanker payudara di Amerika Serikat setiap tahun. BRCA1 berperan dalam tiga hal:

1) aktivasi respons terhadap kerusakan DNA,

2) aktivasi checkpointsiklus sel dan/atau

3) perbaikan kerusakan DNA tipe double strand break(DSB). Jadi berperan agar sel yang mengalami kerusakan DNA tidak berlanjut ke siklus pembelahan sel. Peran BRCA2 terutama pada reparasi DNA dengan mekanisme rekombinasi homolog (homologous recombinant)

Kompleks cyclin dependent kinase (CDK) pada siklus sel

Aktivitas cyclin dependent kinase(CDK) sebagai regulator siklus sel membutuhkan

ikatan dengan subunit regulator yang dikenal sebagai cyclin. Cyclin disintesis dan dirusak pada waktu tertentu sesuai dengan fase siklus sel. Dapat dikatakan bahwa aktivitas kinase secara ketat terikat oleh waktu. Sel manusia mengandung lokus ganda untuk mengkode CDK dan cyclin. Pada CDK ada 13 lokus dan pada cyclin 25 loci. Molekul CDK terdiri dari tiga interfase dalam melakukan regulasi siklus sel (CDK2, CDK4, dan CDK6; pada sel-sel yang terspesialisasi/terdiferensiasi), satu CDK mitotik (CDK1; kemampuan dasar untuk membelah) dan sepuluh cyclinyang terbagi dalam empat kelas berbeda cyclin jenis A, B, D dan E